Adrien Gregorj : Modèle hybride pour la croissance tumorale

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Étudiant Adrien GREGORJ (MMIS 2A)

Cornues.png
Titre du projet Modèle hybride pour la croissance tumorale
Cadre IRL

Labo TIMC-IMAG
Équipe DyCTiM
Encadrants Ibrahim Cheddadi, Matthieu Chabanas


Introduction

La modélisation de la croissance des systèmes biologiques (tissus cellulaires, etc) est une problématique récurrente de la recherche dans les domaines de la biologie et de la médecine. La modélisation des tumeurs et de leur croissance présente un intérêt particulier car être à même de prévoir les développements cellulaires d'une région tumorale peut permettre d'adapter les traitements ou de prévoir une opération chirurgicale. Je me suis intéressé durant cette IRL à la mise en place d'un nouveau modèle de croissance tumorale se basant sur une représentation multi-échelle.

Description du modèle

Le modèle introduit présente trois échelles:

  • échelle "macroscopique" : l'échelle du tissu tumoral, continue. On utilise un maillage tétraédrique de forme sphérique.
  • échelle "mésoscopique" : l'échelle d'un tétraèdre du maillage, elle fait le lien entre les deux autres.
  • échelle "microscopiqe" : l'échelle de description des cellules.
Schéma des différentes échelles

Travail réalisé

Le but initial était d'implanter le modèle dans son ensemble mais par manque de temps mon travail a essentiellement constitué à mettre en place les bases du modèle. J'ai particulièrement travaillé sur la réalisation d'une grille de diffusion 3D pour modéliser l'environnement nutritif de la tumeur et sur l'implantation des différentes classes du modèle.

Environnement de diffusion des nutriments

Il s'agissait de résoudre l'équation régissant la concentration C en nutriment dans l'espace  :

\frac{\partial C}{\partial t}(X,t)=\nabla\cdot[D(X)\nabla C(X,t)] - u(X,t) + s(X,t)

D est le coefficient de diffusion u la consommation des cellules et s un terme source.

Le terme source est de la forme :

s(X,t)=-\chi_v(X)\frac{1}{\lambda} * (C(X,t) - C_0),

C_0 est une concentration cible, \lambda un temps caractéristiques et \chi_v est l'indicatrice du vaisseau sanguin

On considère des conditions aux limites de Dirichlet, c'est à dire que la valeur sur les bords du domaine est fixée.

J'ai décidé d'utiliser le schéma de Douglas-Gunn qui est une adaptation du schéma de Crank-Nicholson adapté à la résolution de l'équation de la chaleur (la même que pour la diffusion) et qui est inconditionnellement stable. Il s'agit d'une méthode ADI (Alternating Direction Implicit) qui permet de résoudre le problème en considérant successivement chaque direction d'espace.

J'ai adapté le schéma trouvé dans la littérature [8] pour prendre en compte l'inhomogénéité du coefficient de diffusion (la tumeur est un milieu qui diffuse moins bien que le substrat dans lequel elle flotte). Cela revient à résoudre les équations suivantes :

Etape 1 : x implicite


\begin{array}{ll}
2(C_{i,j,k}^{n+\frac{1}{3}}-C_{i,j,k}^n) &= \delta_x r^x \delta_x(C^{n+\frac{1}{3}}+C^n) + r^x \delta_x^2(C^{n+\frac{1}{3}}+C^n)\\
                                  &+ 2(\delta_y r^y \delta_y C^n + r^y \delta_y^2 C^n)\\
                                  &+ 2(\delta_z r^z \delta_z C^n + r^z \delta_z^2 C^n)\\
                                  &+ 2\Delta t(s_{i,j,k}^n - u_{i,j,k}^n).
\end{array}

Etape 2 : y implicite


\begin{array}{ll}
2(C_{i,j,k}^{n+\frac{2}{3}}-C_{i,j,k}^n) &=  \delta_x r^x \delta_x(C^{n+\frac{1}{3}}+C^n) + r^x \delta_x^2(C^{n+\frac{1}{3}}+C^n)\\
&+ \delta_y r^y \delta_y(C^{n+\frac{2}{3}}+C^n) + r^y \delta_y^2(C^{n+\frac{2}{3}}+C^n)\\
&+ 2(\delta_z r^z \delta_z C^n + r^z \delta_z^2 C^n) + 2\Delta t(s_{i,j,k}^n - u_{i,j,k}^n).
\end{array}

Etape 3 : z implicite

 
\begin{array}{ll}
2(C_{i,j,k}^{n+1}-C_{i,j,k}^n) &= \delta_x r^x \delta_x(C^{n+\frac{1}{3}}+C^n) + r^x \delta_x^2(C^{n+\frac{1}{3}}+C^n)\\
&+ \delta_y r^y \delta_y(C^{n+\frac{2}{3}}+C^n) + r^y \delta_y^2(C^{n+\frac{2}{3}}+C^n)\\
&+ \delta_z r^z \delta_z(C^{n+1}+C^n) + r^z \delta_z^2(C^{n+1}+C^n)\\
&+ 2\Delta t(s_{i,j,k}^n - u_{i,j,k}^n).
\end{array}

Pour la résolution des systèmes linéaires j'ai utilisé la bibliothèque de calcul algébrique Jama qui permet de manipuler de matrices.

Modèle cellulaire (à base d'agents)

J'ai implanté les bases du modèle à base d'agents que nous utilisons dans notre échelle microscopique. Il s'agissait principalement de définir un ensemble de règles de consommation, croissance, division ou mort des cellules. Pour la consommation j'ai utilisé une équation de Michaelis-Menten (généralement utilisée pour ce type de modèle) :

 u(X,t)=\chi_t(X)\frac{u_{max}C(X,t)}{K_M+C(X,t)}

u_{max} est la consommation maximale de la cellule et K_M est la concentration pour laquelle la consommation vaut la moitié de u_{max} et \chi_t est l'indicatrice de la tumeur.

Pour les règles de vie des cellules, j'ai mis en place des algorithmes simples que j'ai explicité dans mon rapport.

Couplage des modèles

Le but ici était d'être en mesure d'intercepter la grille régulière de réaction-diffusion avec le maillage tétraédrique pour mettre à jour les valeurs de consommation dans l'équation de diffusion en fonction des cellules contenues dans chaque tétraèdre.

Pour connaître l'ensemble des points de grille contenus dans un tétraèdre donné, j'ai considéré le parallélépipède rectangle suivant les directions x, y et z contenant le tétraèdre et pour chacun des points de la grille à l'intérieur j'ai testé son appartenance au tétraèdre (pour nous éviter de tester chaque point de la grille et limiter le coût de cette étape).

Schéma de la méthode de couplage

Résultats

J'ai pu tester le modèle sur des cas simples pour vérifier la cohérence des résultats. J'ai par exemple modélisé une diffusion de nutriments depuis les bords du modèle. Le code couleur pour la visualisation est le suivant : pour les images de diffusion, l'échelle indique la concentration en nutriments en fonction de la couleur ; pour les états des cellules, les cellules jaunes sont prêtes à se diviser, les bleues foncées sont mortes et les autres couleurs permettent de distinguer les tétraèdres.

Concentration en nutriments pour t=0s et t=5.5s
Etats des cellules pour t=0s, t=1.2s et t=5.5s

On retrouve bien le type de situation attendue, un coeur nécrotique (cellules mortes car n'étant plus approvisionnées en nutriments) et un contour proliférant. En effet les cellules sur les bords consomment les nutriments avant qu'ils aient pu atteindre le centre (comme la diffusion est lente dans la tumeur).

On peut également tester des situations non symétriques avec un vaisseau diffusant des nutriments sur un côté de la cellule. On observe alors un développement plus rapide du côté proche du vaisseau et des dégradations des cellules de l'autre côté.

Conclusion

Bilan

Je suis satisfait du travail que j'ai accompli dans le cadre de cette IRL. Je n'ai malheureusement pas eu le loisir d'apprécier les avantages de ce modèles par rapport à d'autres modèles existant mais j'espère que quelqu'un sera amené à continuer à travailler sur le modèle pour l'enrichir et mettre en oeuvre la partie mécanique du modèle.

J'ai trouvé particulièrement intéressant le fait de travailler sur une équation aux dérivées partielles en trois dimension et de visualiser l'évolution de la diffusion qui est analogue à une équation de la chaleur.

Remerciements

Je souhaite remercier Ibrahim Cheddadi et Matthieu Chabanas pour cette expérience très édifiante. Grâce à eux j'ai pu découvrir les problématiques réelles du monde de la recherche dans le cadre d'un sujet concret et très intéressant. Je recommande ce projet à celles et ceux qui se sentent attirés par la recherche et la liberté qu'offre ce genre de cursus car il permet d'en apprécier les avantages et les difficultés.

Références

[1] María Elena Fernández-Sánchez, Sandrine Barbier, Joanne Whitehead, Gaëlle Béalle, Aude Michel, Heldmuth Latorre-Ossa, Colette Rey, Laura Fouassier, Audrey Claperon, Laura Brullé, et al. Mechanical induction of the tumorigenic [bgr]-catenin pathway by tumour growth pres- sure. Nature, 523(7558) :92–95, 2015.

[2] Anuraag R Kansal, S Torquato, GR Harsh, EA Chiocca, and TS Deisboeck. Simulated brain tumor growth dynamics using a three-dimensional cellular automaton. Journal of theoretical biology, 203(4) :367–382, 2000.

[3] Yangjin Kim, Magdalena A Stolarska, and Hans G Othmer. A hybrid model for tumor spheroid growth in vitro i : theoretical development and early results. Mathematical Models and Methods in Applied Sciences, 17(supp01) :1773–1798, 2007.

[4] A Krinner. Spherical individual cell-based models : limits and applications. PhD thesis, PhD Thesis, University of Leipzig, 2010.

[5] John E Lloyd and Ian Stavness. Artisynth description and design overview. 2011.

[6] Tiina Roose, S. Jonathan Chapman, and Philip K. Maini. Mathematical models of avascular tumor growth. SIAM Review, 49(2) :179–208, 2007.

[7] A Stéphanou, AC Lesart, J Deverchère, A Juhem, A Popov, and F Estève. How tumour-induced vascular changes alter angiogenesis : Insights from a computational model. Journal of Theoretical Biology, 419 :211–226, 2017.

[8] Ting-Yuan Wang, Yu-Min Lee, and Charlie Chung-Ping Chen. 3d thermal-adi : an efficient chip-level transient thermal simulator. In Massoud Pedram and Charles J. Alpert, editors, Proceedings of the 2003 International Symposium on Physical Design, ISPD 2003, Monterey, CA, USA, April 6-9, 2003, pages 10–17. ACM, 2003.

Compléments

Fichier:Modele hybride croissance tumorale.pdf Fichier:Slides gregorja irl.pdf